Resident Evil Zerossa voit vaihtaa milloin tahansa kahden pelattavan hahmon välillä. Hahmot voivat olla samassa paikassa tai liikkua erikseen ja saatat joutua vaihtamaan hahmoa pitääksesi molemmat hengissä. RE Zerossa viholliset voivat hyökätä toisen hahmon kimppuun pelaajan kontrolloidessa toista. Jos toinen hahmo kuolee, game over. Resident Evil Zerossa voit jättää tavaroita minne tahansa, tavaralaatikot ovat historiaa.

Alpha Teamin uudet jäsenet saapuvat Raccoon Cityyn myöhään päivällä. Aikaisemmin paikalliset antavat outoja raportteja kadonneista ihmisistä ja epätavallisia havaintoja koirannäköisistä hirviöistä. Poliisiraportti kertoo että jokin voimakas oli tappanut hänet, puremien syvyydestä päätellen. Todennäköisesti kyseessä on raaka susihyökkäys.

Muutama päivä ensimmäisen Resident Evilin jälkeen elossa selvinneet S. Myöhemmin he saivat selville että Umbrella etsi heitä. Heidän kimppuunsa hyökättiin Barryn talolla eräänä myöhäisenä, sateisena yönä. He lähtivät Bradin hylätylle talolle. He suunnittelivat tekevänsä selvän Umbrellasta, ystäviensä avustuksella.

Syyskuu on tullut Raccoon Cityyn, pieneen teollisuuskaupunkiin Amerikan Keskilännessä. Ihmiset ovat jo alkaneet unohtaa kartanon kaaoksen kun heidän elämänsä palaavat entisiin uomiinsa. He toivoivat että kaikki oli ohi. Mutta sitten se tapahtui uudelleen. Yhtäkkiä sarja selittämättömiä murhia paljastui ja outo tauti alkoi valloittaa naapurustoa. Voittamaton kulkutauti levisi hiljaa ja muutti kaupunkilaiset hirviöiksi.

Resident Evil 4 ilmestyi Euroopassa Gamecubelle 18. Pelissä ei ole zombeja, ja Umbrellaakaan ei ole enää olemassa. Pelissä on Leonin lisäksi toinenkin pelattava hahmo, Ashley, joka ei ole tuttu aiemmista Resident Evil-peleistä. Resident Evil 4 tuo jotain täysin uutta RE-pelisarjaan. Peli ei pyöri zombien ympärillä, eikä se tapahdu synkässä .